EuroWire , WASHINGTON : Vedci z Massachusettského technologického inštitútu úspešne syntetizovali verticilín A, komplexnú hubovú zlúčeninu, ktorá bola prvýkrát identifikovaná pred viac ako 50 rokmi a dlho bola známa pre svoje protirakovinové vlastnosti. Tento úspech predstavuje prvú laboratórnu syntézu tejto zlúčeniny a rieši dlhotrvajúcu výzvu v organickej chémii, ktorá od jej objavenia obmedzovala vedecké štúdium tejto molekuly.
Verticilín A bol pôvodne izolovaný z húb začiatkom 60. rokov 20. storočia a upútal pozornosť vďaka svojej biologickej aktivite vrátane schopnosti narúšať rast rakovinových buniek. Napriek tomuto sľubu sa výskumníkom nepodarilo túto zlúčeninu synteticky reprodukovať kvôli jej veľmi zložitej molekulárnej architektúre. Štruktúra sa len mierne líši od príbuzných hubových zlúčenín, no tieto jemné rozdiely vytvorili hlavné prekážky pri zostavení molekuly s presným trojrozmerným usporiadaním potrebným pre jej biologickú funkciu.
Novo publikovaná práca demonštruje, ako sa tieto výzvy prekonali vďaka pokrokom v syntetickej chémii. Mohammad Movassaghi, profesor chémie na MIT a jeden z hlavných autorov štúdie, uviedol, že toto úsilie poskytlo jasnejšie pochopenie toho, ako malé štrukturálne variácie môžu dramaticky zvýšiť syntetickú zložitosť. Výskumníci vyvinuli metódy, ktoré im umožnili kontrolovať poradie, v akom sa tvorili chemické väzby, čo umožnilo zostavenie zlúčeniny po desaťročiach neúspešných pokusov vedeckej komunity.
Laboratórne testovanie derivátu verticilínu A preukázalo aktivitu v ľudských rakovinových bunkách, a to aj proti difúznemu gliómu stredovej línie, zriedkavému a agresívnemu detskému nádoru mozgu. Difúzny glióm stredovej línie sa vyznačuje obmedzenými možnosťami liečby a slabými výsledkami, čo z neho robí predmet prebiehajúceho výskumu. Zistenia boli získané s použitím kultivovaných ľudských rakovinových buniek a predstavujú skôr experimentálne výsledky v ranom štádiu ako klinické údaje.
Štúdiu spoločne viedli Movassaghi a Jun Qi, docent medicíny pridružený k Dana-Farber Cancer Institute , Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center a Harvard Medical School . Ich zistenia boli publikované v časopise Journal of the American Chemical Society , jednom z popredných recenzovaných časopisov v oblasti chémie.
Desaťročia trvajúca výzva v syntéze hubových zlúčenín vyriešená
Na molekulárnej úrovni sa verticilín A skladá z dvoch identických polovíc, ktoré musia byť spojené, aby vytvorili dimér s presnou priestorovou konfiguráciou. Dosiahnutie tohto presného zarovnania bolo ústrednou výzvou, ktorá desaťročia bránila syntéze. Podľa výskumníkov môžu aj malé odchýlky v orientácii počas zostavovania narušiť biologické vlastnosti zlúčeniny, čo si vyžaduje prísnu kontrolu nad trojrozmernou štruktúrou.
Aby sa tento problém vyriešil, tím navrhol 16-krokový syntetický proces, ktorý starostlivo kontroloval, kedy a ako sa každá chemická väzba tvorí. Výskumníci zmenili tradičnú postupnosť reakcií tvoriacich väzby a dočasne ochránili krehké molekulárne oblasti pred prerušením počas kritických štádií. Určité funkčné skupiny boli zámerne ponechané maskované, kým sa obe polovice molekuly úspešne nespojili, čím sa zabezpečilo, že výsledná zlúčenina prijme požadovanú trojrozmernú štruktúru.
Načasovanie chemických reakcií sa ukázalo ako kritické
Movassaghi uviedol, že práca zdôraznila dôležitosť načasovania v chemickej syntéze. Zmenou poradia kľúčových krokov dokázali výskumníci nasmerovať molekulu do správnej konfigurácie, čo je výsledok, ktorý sa im predtým nepodarilo dosiahnuť. Tento prístup tiež umožňuje vytvorenie príbuzných variantov verticilínu A, ktoré možno použiť na štúdium toho, ako malé chemické modifikácie ovplyvňujú biologickú aktivitu.
Vďaka zavedenej laboratórnej syntéze je možné verticilín A vyrábať v množstvách dostatočných na širší vedecký výskum. Qi uviedol, že prírodné zlúčeniny historicky zohrávali významnú úlohu pri objavovaní liekov a prístup k synteticky vyrobenému verticilínu A umožňuje podrobnejšie štúdium toho, ako molekula interaguje s rakovinovými bunkami. Výskumníci plánujú skúmať jeho vlastnosti pomocou integrovaných prístupov zahŕňajúcich chémiu, chemickú biológiu, biológiu rakoviny a výskum zameraný na pacienta s cieľom rozšíriť chápanie jeho potenciálnej úlohy v onkologickej vede.
Príspevok Štúdia uvádza úspešnú syntézu komplexnej hubovej protirakovinovej zlúčeniny sa prvýkrát objavil na Manchester Dawn .